Rezultati dva ispitivanja ruske vakcine u ranoj fazi (Sputnjik V) na ukupno 76 ljudi, objavljeni danas u časopisu Lanset, otkrivaju da dve formule dvodelne vakcine, kako se navodi, “imaju dobar sigurnosni profil bez ozbiljnih neželjenih efekata tokom 42 dana i indukuju odgovore antitela kod svih učesnika u roku od 21 dan.”
Sekundarni ishodi (a koje autori studije opisuju kao planirane mere ishoda koje nisu toliko važne kao primarna mera ishoda, ali su i dalje od interesa za procenu efekta intervencije) iz ispitivanja takođe sugerišu da vakcine takođe proizvode odgovor T ćelija u roku od 28 dana
Novi rad izveštava o nalazima dva mala ispitivanja faze 1/2 koja su trajala 42 dana – jedno proučavanje zamrznute supstance vakcine, a drugo koje uključuje liofilizovanu (zamrznuta-suva) formulu vakcine. Smrznuta supstanca je predviđena za široku upotrebu uz korišćenje postojećeg globalnog lanca snabdevanja vakcinama, dok je smrznuto-suva formula razvijena za teško dostupne regione jer je stabilnija i može da se čuva na 2 do 8 stepeni Celzijusa.
Dvodelna vakcina uključuje dva vektora adenovirusa – rekombinantni humani adenovirus tip 26 (rAd26-S) i rekombinantni humani adenovirus tip 5 (rAd5-S) – koji su modifikovani da eksprimiraju SARS-CoV-2 šiljasti protein. Adenovirusi su takođe oslabljeni tako da se ne mogu replicirati u ljudskim ćelijama i ne mogu izazvati bolest (adenovirus obično uzrokuje prehladu).
Ove vrste rekombinantnih vektora adenovirusa koriste se već duže vreme, a bezbednost je potvrđena u mnogim kliničkim studijama. Trenutno je u kliničkim ispitivanjima testirano nekoliko kandidata protiv COVID-19 vakcina koje koriste ove vektore i ciljaju šiljasti protein SARS-CoV-2. Cilj ovih vakcina je da stimulišu oba dela imunološkog sistema – antitela i odgovore T-ćelija tako da napadaju virus kada cirkuliše u telu i napadaju ćelije zaražene SARS-CoV-2.
Objašnjavajući zašto koriste dva različita vektora adenovirusa, glavni koautor dr Denis Logunov, iz Nacionalnog istraživačkog centra za epidemiologiju i mikrobiologiju Gamalejka u Rusiji, kaže:
“Kada adenovirusne vakcine uđu u ćelije ljudi, isporučuju genetski kod šiljastog proteina SARS-CoV-2, zbog čega ćelije proizvode šiljasti protein. Ovo pomaže imunom sistemu da nauči da prepozna i napadne virus SARS-CoV-2. Da bi se stvorio moćan imunološki odgovor protiv SARS-CoV-2, važno je da se obezbedi pojačana vakcinacija. Međutim, pojačana vakcinacija koja koristi isti adenovirusni vektor možda neće dati efikasan odgovor, jer imuni sistem može da prepozna i napadne vektor. To bi blokiralo vakcinu da uđe u ćelije ljudi i nauči telo da prepozna i napadne SARS-CoV-2. Za našu vakcinu koristimo dva različita vektora adenovirusa kako bismo izbegli da imuni sistem postane imun na vektor.”
Studije su se odvijala u dve bolnice u Rusiji. Ispitivanja su bila otvorena i nisu bila randomizirana, što znači da su učesnici znali da su primali vakcinu i da nisu slučajno bili u različitim grupama lečenja.
U ispitivanjima su učestvovale zdrave odrasle osobe od 18-60 godina, koje su se samoizolovane čim su se registrovale za ispitivanje i ostale u bolnici prvih 28 dana ispitivanja (od kada su prvi put vakcinisane).
Smrznuta vakcina (Gam-COVID-Vac) testirana je u ogranku bolnice Burdenko, agencije Ministarstva odbrane, i uključivala je civilne i vojne dobrovoljce. Liofilizovana vakcina (Gam-COVID-Vac-Lio) ispitivana je na Univerzitetu Sečenov i svi dobrovoljci su bili civili. Svi učesnici su dali pismeni pristanak.
U fazi 1 svakog ispitivanja, učesnici su primili jednu komponentu dvodelne vakcine prvog dana (četiri grupe od devet učesnika dobile su smrznutu ili liofilizovanu komponentu rAd26-S ili rAd5-S). U fazi 2, koja je započela najranije pet dana nakon početka ispitivanja faze 1, učesnici su dobili punu dvodelnu vakcinu (primili su glavnu vakcinaciju sa komponentom rAd26-S prvog dana, nakon čega je usledila vakcinacija sa rAd5 -S komponentom 21. dana. Bilo je po 20 učesnika u smrznutim i liofilizovanim vakcinalnim grupama).
Studija je dizajnirana da prouči broj neželjenih efekata vakcina (bezbednost) i odgovor antitela izazvan vakcinama (imunogenost). Sekundarne mere ishoda ispitivanja uključivale su neutralizujući odgovor antitela i izazvani odgovor T ćelija. Da bi uporedili imunitet nakon vakcinacije sa prirodnim imunitetom formiranim infekcijom SARS-CoV-2, autori su rekonvalescentnu plazmu dobili od 4.817 ljudi koji su se oporavili od blagog ili umerenog COVID-19.
Obe formule vakcine bile su sigurne tokom 42-dnevnog perioda ispitivanja i dobro se podnosile. Najčešći neželjeni efekti bili su bol na mestu injekcije (44/76 učesnika – 58%), hipertermija (visoka temperatura – 38/76 – 50%), glavobolja (32/76 – 42%), astenija (slabost ili nedostatak energije – 21/76 – 28%) i bolovi u mišićima i zglobovima (18/76 – 24%). Većina neželjenih efekata bila je blaga i nisu otkriveni ozbiljni neželjeni efekti u roku od 42 dana od vakcinacije. Autori primećuju da su ovi neželjeni efekti karakteristični za one koji se primećuju kod drugih vakcina, posebno onih zasnovanih na rekombinantnim virusnim vektorima.
Svi učesnici u ispitivanjima faze 2 (40 učesnika) proizveli su antitela protiv šiljastog proteina SARS-CoV-2 – sa nivoima antitela protiv šiljastog proteina SARS-CoV-2 na 14.703 za smrznutu formulaciju i na 11.143 za liofilizovanu formulaciju 42. dana ispitivanja.
Pored toga, odgovori neutrališućih antitela pojavili su se kod svih 40 učesnika u ispitivanjima faze 2 do 42. dana, dok su odgovori neutrališućih antitela pronađšeni samo kod 61% učesnika u studiji faze 1 koji su primili samo rAd26-S (kombinovani podaci i za liofilizovane i za smrznute formule vakcina).
Upoređujući odgovore antitela od vakcinacije i infekcije (koristeći uzorke rekonvalescentne plazme), autori kažu da se čini da su odgovori antitela od vakcinacije veći kod ljudi koji su vakcinisani. Vakcinacija je takođe izazvala isti nivo neutrališućih antitela na SARS-CoV-2 kao i kod ljudi koji su se oporavili od COVID-19.
Odgovori T ćelija dogodio se kod svih učesnika u ispitivanjima faze 2 u roku od 28 dana od vakcinacije – uključujući formiranje ćelija T-pomoćnika (CD4) i ćelija T-ubica (CD8). Broj T-pomoćnih ćelija povećan je za 2,5%, a broj T-ćelija-ubica povećan je za 1,3% nakon vakcinacije smrznutom formulom, odnosno za 1,3%, odnosno 1,1%, nakon vakcinacije smrznuto-suvom formulom.
Autori kažu da, uprkos postojanju odgovora neutrališućih antitela protiv vektora adenovirusa, na odgovor antitela na šiljasti protein SARS-CoV-2 nije uticao. Pored toga, neutrališuća antitela protiv rAd26 nisu ometala rAd5, ili obrnuto. Kažu da ovo sugeriše da je upotreba razlićitih adenovirusnih vektora efikasan pristup za izazivanje snažnog imunološkog odgovora i prevazilaženje imunološke reakcije na prvi virusni vektor, ali imajte na umu da će biti potrebno više istraživanja da bi se to potvrdilo.
Autori primećuju neka ograničenja u svojoj studiji, uključujući i to da je kratko praćena (42 dana), bila je to mala studija, neki delovi ispitivanja faze 1 obuhvatali su samo muškarce dobrovoljce, a nije bilo placeba ili kontrolne vakcine. Pored toga, primećuju da je, uprkos tome što su planirali da regrutuju zdrave dobrovoljce starosti 18-60 godina, generalno, njihova studija obuhvatila je prilično mlade volontere (u proseku 20-ih i 30-ih).
Kažu da je potrebno više istraživanja za procenu vakcine u različitim populacijama, uključujući starije starosne grupe, pojedince sa osnovnim zdravstvenim stanjem i ljude u rizičnim grupama.
Objašnjavajući sledeće korake svog istraživanja, profesor Aleksandar Gincburg, iz Nacionalnog istraživačkog centra za epidemiologiju i mikrobiologiju Gamaleja, kaže:
“Preduzete su mere bez presedana za razvoj vakcine protiv COVID-19 u Rusiji. Urađene su pretkliničke i kliničke studije, što je omogućilo privremenu odobravanje vakcine prema važećoj Uredbi Vlade Ruske Federacije od 3. aprila 2020. br. 441. Ova privremena dozvola zahteva opsežnu studiju, omogućava vakcinaciju uz saglasnost opšte populacija u kontekstu ispitivanja faze 3, omogućava upotrebu vakcine u populaciji pod strogom farmakovigilancom i obezbeđuje vakcinaciju rizičnih grupa.”
“Kliničko ispitivanje faze 3 naše vakcine odobreno je 26. avgusta 2020. Planirano je da uključi 40.000 dobrovoljaca iz različitih starosnih grupa i rizičnih grupa, a sprovodiće se uz stalno praćenje dobrovoljaca putem mrežne aplikacije.”
Glavni autor dr Naor Bar-Zev, iz Međunarodnog centra za pristup vakcinama pri Blumbergovoj školi za javno zdravlje pri Džons Hopkins univerzitetu u SAD (koji nije bio uključen u studiju), kaže:
“Slično ovim studijama pre nje, Logunov i studije kolega su ohrabrujuće, ali male. Imunogenost nagoveštava, iako se na imunogenosti u starijim starosnim grupama ne može ništa zaključiti, a klinička efikasnost bilo koje COVID-19 vakcine još uvek nije dokazana…
Pokazivanje sigurnosti biće presudno kod COVID-19 vakcina, ne samo za prihvatanje vakcina, već i za za široko poverenje u vakcinaciju. Dosadašnji bezbednosni ishodi su ohrabrujući, ali dosadašnje studije su premale da bi se rešile manje česte ili retke ozbiljne neželjene pojave. Za razliku od kliničkih ispitivanja terapije, u kojima se sigurnost uravnotežuje sa koristima kod pacijenata, ispitivanja vakcinama moraju uravnotežiti sigurnost i rizik od infekcije, a ne ishod bolesti. Budući da se vakcine daju zdravim ljudima i, tokom pandemije COVID-19, potencijalno svima nakon odobrenja nakon ispitivanja faze 3, sigurnost je najvažnija…
“Licenciranje treba da zavisi od dokazane kratkotrajne i dugoročne efikasnosti protiv bolesti (ne samo imunogenosti) i potpunijih podataka o bezbednosti … Osiguranje sigurnosti će tada zahtevati dalji opsežni nadzor nakon izdavanja dozvole. Takav nadzor nije dobro uspostavljen u mnogim okolnostima, a vlade, regulatori i finansijeri globalnih istraživanja moraju uložiti brze napore kako bi uspostavili te sisteme. Nadzor će takođe biti od vitalnog značaja za prikazivanje smanjenja prenosa, koje će doći iz ispitivanja faze 3, s obzirom da imaju moć otkrivanja ishoda bolesti COVID-19, a ne asimptomatske infekcije SARS-CoV-2…”
“Sigurno je da je većina prošlih vakcina dizajnirana da cilja na bolest, a ne na infekciju kao takvu, ali sa COVID-19, šira javnost bi mogla da očekuje izrazita smanjenja prenosa bolesti nakon široko rasprostranjenog uvođenja vakcine. Takvi efekti bi bili vrlo dobrodošli ako se pojave, ali daleko su od sigurnih. Vakcina koja smanjuje bolest, ali ne sprečava infekciju, može paradoksalno pogoršati stvari. Mogla bi lažno umiriti primaoce u ličnu neranjivosti, i uticati tako na ponašanja koja ublažavaju prenos. Zauzvrat, ovo bi moglo dovesti do povećane izloženosti kod starijih odraslih osoba kod kojih je verovatnoća da će efikasnost biti manja ili među drugim rizičnijim grupama koje bi mogle imati niđi nivo prihvatanja i preuzimanja vakcine … “
“S obzirom na trenutnu bolnu cenu pandemije COVID-19 i njenu veličinu, što je više kandidata za vakcinu koji imaju uspešne rane rezultate, to bolje. Na kraju, svi kandidati za vakcinu moraće da pokažu sigurnost i dokažu trajnu kliničku efikasnost (uključujući i grupe sa većim rizikom) u velikim randomizovanim ispitivanjima pre nego što mogu da se stave u široku upotrebu”.
